病例概述
基本信息：女性，55岁，工人。主诉：B超检查发现肝硬化5年余，于-7-9入院。
现病史：年：6月19日因“腰痛”医院就诊，CT提示肝硬化，S8段占位。6月28日至我院行PET/CT检查示：肝脏S8低密度小结节，考虑为血管瘤可能性大，不完全排除高分化小肝癌可能。肝功能：ALT15U/L,AST29U/L,GGTU/L,ALPU/L;血脂正常。自觉轻度乏力感、食纳稍差，无恶心、呕吐、腹胀，腹痛，无皮肤、巩膜黄染、皮肤瘙痒等不适。
年：7月26日患者因肝吸虫病至我院就诊，肝功能：ALB40.3g/L，Glo39g/L，AST54U/L,ALT23U/L,GGTU/L,ALPU/L;T-cho6.49mmol/L,HDL-C1.62mmol/L,LDL-C4.09mmol/L。腹部B超示：肝硬化声像，肝右叶肝内胆管结石，胆囊结石。弹性B超：肝脏硬度：12KPa，脂肪衰减：dB/m；自免肝抗体谱阴性。铜代谢检测正常。
年5月：再次因“腰痛”至医科大学二附院住院，查肝功能：ALB36.6g/L;Glo39.8g/L;AST38U/L,ALT18U/L,GGTU/L,ALPU/L;凝血功能：PT12.9s,APTT38.1s;上腹部CT平扫提示：肝硬化，胆囊结石。当时诊断：肝硬化；胆囊结石；颈椎、腰椎间盘突出。予止痛，护肝（具体不详）等对症治疗后，腰痛好转出院。
.6.21-7.2：
.7.9-16:
我院住院。诉轻度乏力、纳差、腰痛偶发。能坚持正常生活。近5年来食欲稍差、睡眠欠佳、二便正常。体重无明显变化，病程中无尿黄、皮肤瘙痒、皮疹、解白便等。
院内
院外会诊
肝组织学病理：
病例特点
诊断
莫名肝硬化，谁是真凶？
专家讨论
（依据发言先后顺序）
江建宁教授：对这个病例我有几点疑问，这个病人的门脉高压和肝硬化是确定的，但是这个病人没有腹水，也没有浮肿，这是为什么？从组织学上，胡教授看了也都说可能是AIH，但是IgM和IgG都没有明显的升高，ALT、AST也不高，但是GGT和ALP是升高的。此外，她吃了很多药，是有药物性肝损伤、PBC还是AIH？她的门脉高压是继发的还是原发的？下一步的治疗该怎么办？我就提这些问题，请在座的专家帮助解答。
丛文铭教授：考虑到这个病人可能会有一个基础性的肝病，在这个基础之上加上用药的种类繁多、复杂，会进一步诱发肝损伤。肝脏的基础性病变，我考虑可能是存在非酒精性的脂肪性肝炎。我们可以看到，有构成NASH的三个基本要素，第一是小叶炎，第二是肝细胞脂肪变，第三个是肝细胞水肿变性，这三个要点她都具备。病人用药这么复杂，也可能会和DILI发生重叠。另外，如果是用NASH的评分，也只能打到3-4分，属于比较轻度的NASH状态。
赵新颜教授：在病理上，我先把主要的病变给大家总结一下，大概有五类病变。首先最主要的改变是小胆管的损伤，有炎性细胞对胆管的浸润，胆管的基底膜破坏，这是第一个改变，是主要矛盾。她的汇管区胆管有洋葱皮样的纤维环绕，我不确定是洋葱皮样纤维化，这是最主要的问题，损伤的主要靶点是胆管，而且是小胆管，不是大胆管。只看HE染色肯定不行的，要做Masson染色，要看到底是小胆管的炎症还是胆管周围的纤维化为主，还要做CK7的染色，要看有没有胆管的缺失，我觉得这个人应该是有小胆管的缺失。第二点，就是汇管区的慢性炎症，我们说的慢性炎症就是以单个核细胞为主的炎症，而不是以中性粒细胞为主的。浆细胞的出现其实是慢性炎症，如果看解剖、组胚或病理类的书，其实浆细胞的出现是慢性炎症的一个表现，所以是整体的以汇管区慢性炎症的背景下的损伤为主，界面炎并不严重。第三点，这个人有没有肝硬化？我在片子上没有看到肝硬化，胡老师也说了是Ishak4，Ishak6才是确定的肝硬化，这里并没有肝硬化。第四点，为什么会有门脉高压？这个人有门脉支的异常，因为病变主要在汇管区，有炎症的占据，有胆管的损伤，很多地方都没有看到和胆管相适应的门脉支，所以门脉支的损伤才是出现临床上脾大和门脉高压的主要原因。这个人的肝脏右叶有门脉支的萎缩，造成肝脏血供不足，肝脏就萎缩了，所以左叶代偿性增大。第五点，有脂变，可能也有气球样变，什么原因能引起这样的改变呢？结合临床，我觉得是药物的因素，当然药物是排除性诊断。如果病理非得要给个名字，我觉得像是一个PBClike的表现，药物可能是一个原因，因为免疫的证据不足，IgM也不高，线粒体抗体查了多次都是阴性，抗sp抗体、抗gp抗体不清楚查没查。关键的问题是，这个人在5年之前是因为腰疼发现的肝功能异常，应该去追查5年以前的病史和基线肝功能怎么变化的，因为5年后可能是加重因素而不是使动因素。
杨永峰教授：我想先问一下，这个病人是先用大量的药物还是先发现有肝硬化的？
韦颖华医生：这个患者在年开始断续地吃一些止痛药、保健品和一些调经的中药，但在—年期间没有做过相关肝病的检查，在年发现有肝硬化。
杨永峰教授：影像科医生说有肝硬化是因为这个病人肝脏左叶明显增生，右叶明显萎缩。但是这个病人为什么肝脏右叶会萎缩，因为她的门静脉右支有明显的血栓，门静脉是肝脏的一个主要的供血血管，如果门静脉血栓以后，继发的就是右叶萎缩，这个血栓也不是新鲜的血栓，已经是有海绵样变性的血栓。至于右支变细，她整个右叶萎缩了，那么肝右静脉也是来引流右支的，所以她也会有继发性变细。这个病人没有布加综合征的表现，但是她有门脉右支的血栓，并且这个血栓足以引起肝脏右边的萎缩。另外，这个病人临床表现主要有2点。第一点，影像的异常就是左叶增生，右叶萎缩，肝功能的表现主要是淤胆、转肽酶和碱性磷酸酶高，转氨酶高得不是很明显。病史里面和淤胆有关的，是这个病人有肝吸虫，年的时候明确诊断是华支睾吸虫，肝吸虫是在胆管里面，理论上是可以并发胆管的炎症，也可以上行引起上面的胆管炎症。虽然影像有肝硬化，但是病理上没有肝硬化，看着像假小叶的部分，是桥接坏死，并不是桥接的纤维化。汇管区的炎症，主要是单个核细胞为主，有一些少量的多核细胞。因为汇管区的炎症比较明显，所以我也不敢诊断是特发性门脉高压，因为特发性门脉高压，一般汇管区的炎症不会特别明显，还有这个病人有比较多的脂肪变性，还有一些小泡脂肪变性，她以前是有骨骼的疾病，也经常用一些解热镇痛药，这些非甾体解热镇痛药引起的肝损伤是会有脂肪变性，是不良反应。总结这个病人肝脏的损伤，一个是胆管损伤，另一个是门静脉的损伤。门静脉的损伤既损伤了大的门静脉分支，也损伤了小的门静脉分支，炎症应该是继发的；胆管损伤归因于两个因素，一个是肝吸虫，另一个就是大量药物的使用。血管的损伤可能归因于服用大量的药物。此外，这个病人可能也要再查一查有没有高凝的因素，在高凝因素的基础上再服用保健品和很多的中药，引起血管的损伤。高凝的因素包括易栓症、骨髓增生性疾病、抗磷脂综合征、PNH和同型半胱氨酸血症都应该再做一些筛查。
胡锡琪教授：胆管周围炎和门静脉周围炎，门静脉都看不到了，这个人没有肝硬化，有炎症，有桥接样坏死。所有门管区的门静脉几乎都看不到，门脉高压是肯定的，没有阻塞，肝内又没有肝硬化，也没有HSOS。所以靶点是胆管和门静脉，临床也是出现两个靶点的症状，胆汁淤积和门脉高压，所以这个人病理上是特发的非肝硬化性门脉纤维化。
赖荣陶医生：这个病例的皮肤黑吗？有没有查过血浆蛋白电泳？
韦颖华医生：正常的肤色，M蛋白电泳没查过，但是血清蛋白电泳查出来都是正常的。
谢青教授：血小板是多少？最高的时候是多少？
韦颖华医生：正常范围，在多，最高的没有超过。
窦晓光教授：大家要注意这个患者，因为是肝吸虫，肝吸虫主要累积在胆道，但是因为在胆管周围受压，门脉就会受压消失了。所以我就想回答这一个问题，白蛋白为什么异常，胡老师说病人没有肝硬化，肝脏里有炎症，那么肝细胞功能好，当然她就没有低蛋白了。所以她是一个门脉高压，虽然有药物因素，最关键的还是肝吸虫，我们有的时候要注意，虽然没有再接触，应该做胆汁引流，引流以后再查一下为什么会进展。
谢青教授：目前，碰到越来越多的大家弄不清楚的非肝硬化的门脉高压。临床上，有的时候可能表现为胃食管静脉曲张出血，甚至有些病人表现为食管胃静脉大出血，然后出现门脉高压，脾功能亢进，甚至血小板、白蛋白和肝功能都是正常的，这个病人还是考虑为非肝硬化的门脉高压。我觉得还要排除一个疾病，就是骨髓增生性的疾病，有条件最好做个骨穿，同时也要做JAK2基因的检测。我们最近也碰到过几例年轻的病人，表现为肝硬化门脉高压，但是实际上，这个病人是脾脏很大，血小板在正常范围内。另外，因为门脉高压，然后做了CT，发现有侧支循环，所以去做胃镜的时候还没侧支循环，这个时候就可能消化道出血，那么有些人可能是代偿性的侧支循环以后，反而门脉高压的情况不是非常严重，甚至食管静脉曲张还是轻度的。另外，因为既然是门脉高压、脾脏大，血小板应该是低的，但这个病人的血小板始终正常，但是不知道之前血小板是多少，如果在早期没有发生门脉高压之前，可能血小板最高到3×，目前有脾功能亢进，血小板还在维持正常范围之内。所以我觉得有条件这个病人可能还是要给她做个骨髓的穿刺，检测JAK2的基因来排除骨髓增生性的疾病。另外，这个病人有一些脂肪肝的表现，那么我觉得可能还是两个问题，一个是门脉高压的原因待排查，还有一个是脂肪肝，有很多保健品实际上是有继发性的脂肪肝的表现，因为有很多糖皮质激素、非甾体类的激素，还有乳腺癌手术以后要服用他莫昔芬，也可以引起继发性的脂肪肝，这个病人可能在保健品里也有很多激素类的东西，我觉得还不能完全排除药物继发性的脂肪性肝炎。
茅益民教授：我觉得这个病人主要是两个问题，一个是胆汁淤积，另一个是门脉高压。那么，针对胆汁淤积的角度，组织学上有小的胆管的损伤，首先想到PBC，这个病人包括自身抗体等并没有异常，诊断这个病人是PBC，依据并不充分。但是有小的胆管的损伤，那我们会想到一些继发性的小的胆管损伤，继发性就一定要考虑到药物的因素，这个病人也有很多药物的应用史，所以说，这个病人从胆汁淤积的角度，药物的因素是需要去考虑的。另外，门静脉高压的问题，目前考虑是非肝硬化的门静脉高压，组织学上明确没有肝硬化的表现，没有假小叶的形成。当然，这个病人在组织学中也有大泡性脂肪变，有一些药物既可以导致大泡性的脂肪变，也可以导致小泡性的脂肪变，但是临床上，如果病人肝穿是有小泡性脂肪变，我会考虑两个问题：饮酒和服药，所以说如果组织学上有一些这方面的表现，结合这个病人的病史，我觉得药物的因素是肯定有的。
江建宁教授：这个病人出现门脉高压，而且是海绵状的变性，当时我们考虑是不是血管病变，血管外科说不用做支架。像这样的病例我已经遇到两、三例了，先有门脉高压或者先有血栓，然后形成了海绵状，最后自己分流了，所以这个病人没有腹水和浮肿。我想说的是在临床上遇到这样的经历，最后是不需要去做分流手术。
郭晓燕教授：这个病例，影像学报告是肝硬化，但是实际上生化学的检查结果和临床表现不相符，血脂还是高的，后来病理上是没有肝硬化的表现。但是门脉系统的变化，这些年因为腰部疾病她也吃了很多的药。出现门脉情况的话，这个病人食管下段的静脉已经有曲张，程度不是很严重，如果随着往后的推移，海绵样变性能够完全分解这个压力，那食管下端的曲张不应该出现，所以像我们在临床上也见到过这种门静脉海绵样变性，到最后，病人是食管的压力高，最后反复的消化道出血的情况还是存在的。所以，我建议这个病人还是要定期随访，一旦食管静脉曲张比较明显的时候，要进行TIPS，还要处理门脉高压，否则一旦出血也是会危及患者生命。
苏明华教授：我是同意诊断为非肝硬化的门脉高压，可能与她用多种的药物有关系。这个病人已经有门脉高压，尽管她有分流，食管静脉也有曲张，我想问，还没有做TIPS的时候，是不是要用一些降门脉压的药物？
傅青春教授：临床上，我觉得这个病例应该诊断为非肝硬化的门脉高压，那么可能与血管病变，特别是易栓症有关，骨髓增生性疾病还是应当排除一下。我有两个意见，第一，她已经有海绵样变，现在这些病人并不是一个正常的分流，将来还是会有血栓，如果她现在是易栓的情况，将来分流就全是血栓，甚至肠系膜血栓，这个危害是很大的，适当给她抗凝治疗。第二个，门脉压力存在，如果没有高危的因素下是不用NSBB的，她可能还会有进展，不能等得太晚，不然没有TIPS机会。因为我们现在多学科讨论，如果太晚了，血管主干道堵掉，所以要早一点介入。所以我觉得门脉高压之后的处理，肯定要适当提前。
谢青教授：我觉得这个病人如果有条件的话可以请介入科做个HVPG测压，对后续的管理也是有一定的帮助，因为HVPG尽管是有创，但其实临床操作还是比较简单的。
马雄教授：两大问题出现在一个人的身上，一个是胆管的问题，胡教授也认为是胆管炎，还有一个是门静脉的丢失，都是罕见的情况。从临床上看，肝内胆汁淤积是很明显的，用熊去氧胆酸是很对的。有没有查抗sp抗体和抗gp抗体？如果把这两个都能联系起来，那就是抗着丝点抗体阳性的PBC，现在PBC的证据不足，但是抗体再查一下，在PBC里有一种疾病，就是早期出现门脉高压但是没有肝硬化，所以我强烈建议查抗sp抗体、抗gp抗体和抗着丝点抗体，如果抗着丝点抗体阳性，那么这个人就是经典的抗线粒体抗体或者M2是阴性同时抗着丝点抗体阳性的门脉高压，这是非典型的PBC，同时累及了胆管和血管。所以，希望下一次病例分析能增加抗着丝点抗体的检测。
杨长青教授：这个中年女性胆酶增高，出现门脉高压，又有门脉系统的病变，她的特点还是很明显，我从下面三个方面考虑这个问题。第一，如果考虑DILI，她确实有服用各种药物的病史，同时病理上出现小泡状的脂肪变性，小胆管方面的变性，单纯的DILI引起门脉高压的相对比较少，但这个病人从病理和CT上，都不支持这一点。第二，中年女性出现胆酶增高，反复的胆汁淤积，病理上也出现小胆管的损伤，确实要考虑PBC这样的自身免疫性肝病，反复的自身抗体阴性，但是确实有一些抗体需要查，包括M2、抗sp抗体、抗gp抗体，特别是抗着丝点抗体还是要再进一步检查。但是，如果是PBC引起的门脉高压，当然其少部分是早期门脉高压为主，但是绝大部分的PBC到了肝硬化的阶段才会出现门脉高压，这一点又于这个病人很不符合。第三，也是我想讲的重点，这种非肝硬化性的门脉高压，包括这个病人出现的门脉海绵样变都提示门脉的一种栓塞，我们最常见的那些因素都排除了，包括病毒、酒精、药物等。年《中华消化杂志》发表的我们写的关于门脉血栓的指南，一定要去检查JAK2，蛋白C和蛋白S，这三个基因是非常重要的，这是临床上经常会引起肝硬化性门脉高压，包括门脉一种血栓的最常见的因素。从治疗上讲，因为前面讲到的包括药物、自免肝的因素不是很明确，但是胆汁淤积明确，所以第一点，我建议UDCA还是继续使用，第二点，针对门脉高压，检查进一步跟进，检测HVPG门脉压力到底是多大，因为不同的压力会采取不同的方法。总体来说，这个病人没有消化道出血，我们现在所有的治疗都围绕在一级预防阶段，这个阶段是不适合使用TIPS，这是我个人的观点，一级预防阶段主要使用药物是可以的，非选择性的β受体阻滞剂，是可以降低门静脉压力，但根本上来治疗门脉血栓所导致的慢性门脉海绵样变门脉压力，无论是急性还是慢性，抗凝治疗都是需要的，门脉海绵样的侧支循环不能完全替代门脉再通所导致的压力减轻。那么，抗凝治疗的靶点就是血小板大于5万，这个病例血小板有26万，完全可以用抗凝，低分子肝素疗程半年，半年后有很多病人的血栓大部分就再通了，慢性的门脉海绵样变明显减轻，整个门脉压力显著降下来，以上是针对这个病例的治疗。
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