治疗片形吸虫病药物三氯苯哒唑的合成

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通用名:Triclabendazole(三氯苯哒唑)

CAS号:-66-

适应症:用于治疗6岁以上的片形吸虫病(fascioliasis)患者。

研发企业:NOVARTISPHARMSCORP

上市时间:.2.1(FDA)

年2月1日,美国FDA批准了诺华的Triclabendazole上市,商品名为Egaten,用于治疗6岁以上的片形吸虫病(fascioliasis)患者。这是目前治疗这一疾病的唯一一款FDA获批疗法。

片形吸虫病,又称为肝吸虫感染,是一种被忽视的热带疾病。全世界有大约万患者,另有1.8亿人口有风险患病。它是由两种寄生扁形虫造成,当人们食用受到幼虫污染的食物时,这些寄生虫就可能进入体内。如果不加以治疗,片形吸虫病可导致严重疼痛和不适,导致生活质量和生产能力下降。

三氯苯达唑是一种苯并咪唑类驱虫药,在结构上与虫体的微管蛋白有很强的亲和力,通过影响细胞的能量传输功能,从而干扰虫体细胞合成。

三氯苯达唑(Triclabendazole)最早由瑞士Ciba-Geigy公司研制的高效抗肝吸虫兽药,于年在爱尔兰上市。9年伊朗在片形吸虫流行期间,首次批准在人体内使用三氯苯达唑治疗肝吸虫感染。

三氯苯达唑的合成主要通过以下几种途径:

路线一:CN

以N-(4,5-二氯-2-硝基苯基)乙酰胺为原料,经水解脱去乙酰基,再与2,-二氯苯酚缩合,然后用Fe粉还原硝基得到二氨中间体,再与二硫化碳缩合形成巯基取代得苯并咪唑环,最后用硫酸二甲酯进行甲基化,得到目标产物。

路线二:WOA2

与路线一相比,路线二在芳基二氨中间体的合成顺序上有所不同,先采用2,-二氯苯酚和N-(4,5-二氯-2-硝基苯基)乙酰胺进行对接,再水解脱除乙酰基;此外硝基的还原使用雷尼镍作为还原剂,后面步骤与路线一相似。

路线三:中国医药工业杂志,,2(9),96

与前面两条路线不同的是芳基二氨中间体的合成,由1,2,4-三氯苯经硝化在苯环上引入硝基,于加压下氨化合成,4-二氯-6-硝基苯胺,在碱性条件下与2,-二氯苯酚进行对接,再经铁粉还原可得二氨中间体,后面步骤与前面路线相似。

上述几条路线是合成三氯苯达唑的几个主要途径,对于合成工艺条件的改进也有一些文献报道,如硝基的还原,甲基化步骤等,不再逐一赘述。

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